Durante toda su vida, pero especialmente en la juventud, luchó contra un poderoso enemigo interno: la ira. Sólo gracias a Dios y a la perseverancia del propio Francisco, consiguió dominar e imponerse a este defecto del carácter.
Se cuenta que en una ocasión se presentó un calvinista en su monasterio. Le acometió tal ataque de ira, que tomó un palo, y en vez de batir a golpes al protestante se encerró en el corral y arremetió a palos contra las despavoridas gallinas, que salieron corriendo de ahí. Luego cayó en cuenta de lo que había hecho, y decidió que dejaría de ser iracundo.
Más adelante se le encomendó la peligrosa labor de evangelizar la provincia de Chablais, que padecía ataques continuos de los protestantes y había caído bajo la influencia del calvinismo. Francisco cumple con creces su misión, estableciendo nuevamente el catolicismo en esa región.
En 1602 fue nombrado Obispo de Ginebra. Poco después conoció a Santa Juana Francisca de Chantal, y el resultado del encuentro entre ambos santos fue la Congregación de la Visitación, que ellos establecieron.
Luego de muchas obras piadosas y de sufrir una dolorosa enfermedad, San Francisco de Sales falleció en el invierno de 1622. Diez años más tarde, cuando su sepultura fue abierta, hubo sorpresa general al encontrar su cadáver incorrupto despidiendo un aroma a rosas.