Las defensas que hacía de los inocentes ante las autoridades romanas eran tan brillantes, que el alcalde de Roma lo nombró su secretario y ayudante principal. Y cuando apenas tenía 30 años fue nombrado gobernador de todo el norte de Italia, con residencia en Milán. Cuando su formador en Roma lo despidió para que fuera a posesionarse de su alto cargo dijo: "Trate de gobernar más como un obispo que como un gobernador". Y así lo hizo.
En la gran ciudad de Milán, Ambrosio se ganó muy pronto la simpatía del pueblo. Más que un gobernante era un padre para todos, y no negaba un favor cuando en sus manos estaba el poder hacerlo. Y sucedió que murió el Arzobispo de Milán, y cuando se trató de nombrarle sucesor, el pueblo se dividió en dos bandos, unos por un candidato y otros por el otro. Ambrosio temeroso de que pudiera resultar un tumulto y producirse violencia se fue a la catedral donde estaban reunidos y empezó a recomendarles que procedieran con calma y en paz. Y de pronto una voz entre el pueblo gritó: "Ambrosio obispo, Ambrosio obispo". Inmediatamente todo aquel gentío empezó a gritar lo mismo: "Ambrosio obispo". Los demás obispos que estaban allí reunidos y también los sacerdotes lo aclamaron como nuevo obispo de la ciudad. Él se negaba a aceptar (pues no era ni siquiera sacerdote), pero se hicieron memoriales y el emperador mandó un decreto diciendo que Ambrosio debía aceptar ese cargo.
Desde entonces no piensa sino en instruirse lo más posible para llegar a ser un excelente obispo. Se dedica por horas y días a estudiar la S. Biblia, hasta llegar a comprenderla maravillosamente. Lee los escritos de los más sabios escritores religiosos, especialmente San Basilio y San Gregorio Nacianceno, y una vez ordenado sacerdote y consagrado obispo, empieza su gran tarea: instruir al pueblo en su religión.
Sus sermones comienzan a volverse muy populares. Entre sus oyentes hay uno que no le pierde palabra: es San Agustín (que todavía no se ha convertido). Éste se queda profundamente impresionado por la personalidad venerable y tan amable que tiene el obispo Ambrosio. Y al fin se hace bautizar por él y empieza una vida santa.
Este gran sabio compuso muy bellos libros explicando la S. Biblia, y aconsejando métodos prácticos para progresar en la santidad. Especialmente famoso se hizo un tratado que compuso acerca de la virginidad y de la pureza. Las mamás tenían miedo de que sus hijas charlaran con este gran santo porque las convencía de que era mejor conservarse vírgenes y dedicarse a la vida religiosa.Pero además de su sabiduría para escribir, tenía el don de poner las paces entre los enemistados. Así que muchísimas veces lo llamaron del alto gobierno para que les sirviera como embajador para obtener la paz con los que deseaban la guerra, y conseguía muy provechosos armisticios o tratados de paz.
El viernes santo del año 397, a la edad de 57 años, murió plácidamente exclamando: "He tratado de vivir de tal manera que no tenga que sentir miedo al presentarme ante el Divino Juez" (San Agustín decía que le parecía admirable esta exclamación).