Nació en Caleruega, cerca de Burgos, España, en el seno de una noble familia castellana-alemana,en el año 1170.A pesar de su condición social, desde joven Santo Domingo se distinguió por la austeridad con la que acostumbraba vivir y por su caridad hacia los pobres.
A los 15 años se estableció en Palencia para estudiar teología y artes liberales. Ahí, durante una gran hambruna, regaló o vendió todas sus pertenencias para conseguir comida y repartirla entre los hambrientos.
En 1194 concluyó sus estudios y fue consagrado como sacerdote. En 1203, Diego, el obispo de Osma, donde Santo Domingo había sido adscrito, tuvo que realizar una delicada misión diplomática en Dinamarca, y se llevó a Domingo como su acompañante para el largo viaje.
Al constatar cómo las herejías de los cátaros y de los albigenses se esparcían rápidamente por todo el sur de Francia, tomó la decisión drástica de convertirse en misionero.
Y Santo Domingo dedica los siguientes años de su vida a una intensa actividad de persuasión y predicación, de oración y penitencia.
Fundó finalmente en Toulouse la Orden de los Predicadores en 1215. Ésta devendría la Orden de los Dominicos, que históricamente y hasta la actualidad es una de las más importantes de la Iglesia.
El objetivo principal de Santo Domingo era dar a la predicación una forma estable y organizada.A partir de 1217,comenzó a diseminar a sus hijos por toda Europa; en especial envió varios a Bolonia y a París, que eran los principales centros de estudio de la época.
Gracias a su infatigable energía, la Orden de Predicadores iba creciendo rápidamente los principios que la rigen:predicación, estudio, pobreza evangélica, vida comunitaria, difusión de la Orden a través de actividad misionera.Poco después fundó la rama femenina de su Orden.Fue un gran amigo de San Francisco de Asís y uno de sus discípulos en la orden sería la lumbrera más grande que haya tenido la iglesia universal: Santo Tomás de Aquino.
Santo Domingo de Guzmán falleció inesperadamente en Bolonia, en una celda del convento que él había fundado,en 1221.