Santiago de la Marca, cuyo nombre de pila era Domingo Gangali, nació en Monteprandone (Ascoli Piceno) en 1394. Quedó huérfano de padre siendo todavía muy niño, y a los siete años fue enviado a apacentar las ovejas; asustado por la continua presencia de un lobo misterioso, que mas tarde él llamará “ángel de Dios y no lobo como parecía” abandonó el rebaño y huyó a Offida acogido por un sacerdote familiar suyo.Siguió los estudios de derecho civil en Perusia; llegó a ser notario. Después se estableció en Florencia, en donde fue elegido alcalde. Regresó a las Marcas por asuntos familiares, se detuvo en Asís y aquí, después de un coloquio con el prior de Santa María de los Angeles, resolvió entrar a formar parte de la familia franciscana.
Hizo su profesión religiosa el 1 de agosto de 1416 y seis años después, ya sacerdote, fue encargado de la predicación, ocupación que abarcaría toda su vida hasta la muerte, el 28 de noviembre de 1476 en Nápoles.
Durante más de medio siglo recorrió Europa oriental y centro septentrional no sólo para predicar el nombre de Jesús (tema constante de sus homilías, siguiendo el ejemplo de su maestro San Bernardino), sino también para cumplir delicadas misiones encomendadas por los Papas Eugenio IV, Nicolás V y Calixto III.
Este gran caminador parecía que sólo se detenía el tiempo necesario para fundar un nuevo convento o para restablecer la observancia de la genuina regla franciscana en los ya existentes. Los últimos 18 años de su vida los pasó casi todos predicando en las varias regiones de Italia. Se encontraba en Aquila cuando murió San Bernardino de Siena, en 1444, y a los seis años pudo presenciar en Roma su solemne canonización. Lo seguía devotamente fray Venancio, quien nos cuenta que durante una misión predicada en Lombardía le propusieron a fray Santiago la elección para obispo de Milán; pero el humilde fraile no aceptó. Fray Venancio, después de la muerte del maestro, escribió una Vida en la que narra los muchísimos milagros que hizo en vida y después de la muerte.