El y su hermano Juan fueron llamados por Jesús mientras estaban arreglando sus redes de pescar en el lago Genesaret. Recibieron de Cristo el nombre "Boanerges": hijos del trueno, por su impetuosidad.
En los evangelios se relata que Santiago tuvo que ver con el milagro de la hija de Jairo. Fue uno de los tres Apóstoles testigos de la Transfiguración y luego Jesús le invitó, también con Pedro y Juan, a compartir mas de cerca Su oración en el Monte de los Olivos.
Los Hechos de los Apóstoles relatan que éstos se dispersaron por todo el mundo para llevar la Buena Nueva. Según la tradición, Santiago el Mayor se fue a España. Primero a Galicia, donde estableció una comunidad cristiana, y luego a la cuidad romana de Cesar Augusto, hoy conocida como Zaragoza. La Leyenda Aurea de Jacobus de Voragine nos cuenta que las enseñanzas del Apóstol no fueron aceptadas y solo siete personas se convirtieron al Cristianismo. Estos eran conocidos como los "Siete Convertidos de Zaragoza". Las cosas cambiaron cuando la Virgen Santísima se apareció al Apóstol en esa ciudad, aparición conocida como la Virgen del Pilar. Desde entonces la intercesión de la Virgen hizo que se abrieran extraordinariamente los corazones a la evangelización de España.
Fue el primer apóstol martirizado. Murió asesinado por el rey Herodes Agripa I, el 25 de marzo de 41 AD (día en que la liturgia actual celebra La Anunciación). Su acusador se arrepintió antes que mataran a Santiago por lo que también fue decapitado. La tradición también relata que sus discípulos recogieron su cuerpo y lo trasladaron a Galicia. Sus restos mortales están en la basílica edificada en su honor en Santiago de Compostela.
El es el Apóstol de la Virgen María, también es conocido como el Apóstol de la Paz.
En 1981, se reportó el comienzo de las apariciones de Nuestra Señora en Medjugorie bajo el titulo "Reina de la Paz". Ya Santiago Apóstol se había hecho presente. Unos años antes, se había construido una Iglesia en ese lugar dedicada a él. Santiago siendo el Apóstol de la Paz, lleva en sus manos las llaves para abrir la puerta que traería la paz.