Poseía una inteligencia excepcionalmente lúcida y un criterio muy práctico para dar opiniones sobre temas difíciles. Pero tuvo que ejercitarse continuamente para adquirir una buena memoria y luchar mucho para que las distracciones no le alejaran de los temas que quería tratar.Sentía una predilección especial por atender a los enfermos y repetía que cada cama de enfermo es como la zarza ardiente de Moisés, en la cual se logra encontrar uno con Dios y hablar con Él, pero entre las espinas de incomodidad que lo rodean.
El emperador Carlos V al oírle predicar exclamaba: "Este Monseñor conmueve hasta las piedras".
Sus sermones producían cambios impresionantes en los oyentes, y aun hoy día conmueven profundamente a quienes los leen. La gente decía que Tomás de Villanueva era como un nuevo apóstol San Pablo, enviado por Dios para transformar a los pecadores.
Decía: "mi primer deber es no negar un favor a quien lo necesita, si en mi poder está el hacerlo. Si abusan de lo que reciben, ellos responderán ante Dios".
Si oía hablar de otro respondía: "Quizás lo que hizo fue malo, pero probablemente sus intenciones eran buenas".